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抑制mTORC1信号的肿瘤治疗新策略,Ausbian胎牛血清助力科研

更新时间:2023-08-16  |  点击率:304

随着细胞学的发展,许多分子机制被研究人员发掘。细胞学发展离不开细胞培养体系的建立,胎牛血清是细胞培养中,经典的营养成分来源。Ausbian进口胎牛血清,内毒素含量低,≤3EU/ml,全程冷链运输。

 

10 - 11易位酶TET2是一种DNA双加氧酶,通过催化5-甲基胞嘧啶(5mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),再转化为5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶(5caC)来调节基因表达。然后5caC通过胸腺嘧啶DNA糖基化酶的作用去甲基化为胞嘧啶。除了在去甲基化过程中作为中间体外,现有数据表明5hmC本身是一种表观遗传标记,对各种生物学和病理过程都十分重要,可用于评估患者对抗pd -1/PD-L1免疫治疗的疗效。

 

值得注意的是,5hmC水平在不同类型的肿瘤中显著降低,并与肿瘤细胞增殖呈负相关。作为一种表观遗传修饰因子,TET2在细胞命运决定、细胞分化和肿瘤发育中起着重要作用。此外,TET2还通过诱导mRNA氧化参与mRNA稳定性调控。这些发现提示TET2在生理和病理过程中的多种功能。

 

TET2是一种肿瘤抑制因子,TET2的功能丧失突变经常发生在造血恶性肿瘤中。有趣的是,一部分没有TET2突变的急性髓系白血病和胶质瘤患者具有异柠檬酸脱氢酶12 (IDH1/2)突变,其产生d -2-羟基戊二酸以竞争性地抑制TET2活性。除了突变外,TET2活性在多种肿瘤中也通过不同的机制受到显著抑制。一致地,TET2活性的恢复阻断了异常的自我更新和白血病的进展,进一步支持了TET2在抑制肿瘤发展中的重要作用。

 

哺乳动物mTOR蛋白是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,通过协调多种环境输入(如生长因子和营养物质),作为代谢信号和细胞生长控制的中心枢纽。哺乳动物mTORC1的激活包括溶酶体易位和溶酶体活化两个步骤,这两个步骤分别主要受氨基酸和TSC-Rheb轴的调控。能量、氧气、生长因子或胰岛素主要通过TSC-Rheb轴激活mTORC1,而溶酶体易位,主要由氨基酸通过操纵氨基酸传感器,与mTORC1上游调节因子之间的相互作用而触发。mTORC1通过不同的机制感知细胞质和溶酶体内的氨基酸。胞浆精氨酸、亮氨酸或蛋氨酸可以破坏其传感器与GATOR2GATOR1之间的联系,从而促进mTORC1通过Rag二聚体易位到溶酶体,而谷氨酰胺则以Rag不依赖的方式促进mTORC1溶酶体易位。SLC38A9,溶酶体氨基酸转运体,是精氨酸介导的mTORC1激活所必需的,它通过与rag - regulatory - v- atpase复合物协同作用。此外,氨基酸饥饿可能会损害Rheb GTPase30诱导的mTORC1活性,这突出了氨基酸与mTORC1激活的相关性。

 

近日,发表在《Cell Discovery》上,文章标题为:“TET2 is required to suppress mTORC1 signaling through urea cycle with therapeutic potential",报道了TET2通过mRNA氧化通过尿素循环调节细胞精氨酸浓度,抑制mTORC1信号传导,从而抑制肿瘤细胞生长。此外,TET2缺乏使肿瘤对mTORC1抑制剂敏感。