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克服免疫抑制肿瘤微环境的新研究,德国MB助力科研

更新时间:2023-08-19  |  点击率:271

细胞治疗相关研究,在申报过程中,需要进行支原体检测。德国Minerva Biolabs支原体qPCR检测试剂盒,通过药典方法学验证。

 

随着癌症的发展,它建立了一个免疫抑制肿瘤微环境(TME),改变局部间质和免疫细胞,以阻止免疫浸润、识别和功能。这些因素包括渗透的物理障碍、局部代谢环境的改变、免疫抑制细胞类型的募集以及可抑制免疫的可溶性因子的升高。许多这些特征已被证明在稳定状态下促进肿瘤进展,但也与免疫疗法(如检查点阻断)的耐药性有关,检查点阻断利用单克隆抗体阻断浸润T细胞表面的PD-1等抑制性受体。

 

事实上,检查点阻断免疫疗法在各种实体瘤中取得了广泛的成功,延长了数百万患者的生命。然而,这些疗法依赖于预先存在的免疫浸润,并且在携带免疫惰性肿瘤的患者中,检查点阻断几乎没有成功。因此,仍然迫切需要能够促进免疫浸润并限制TME内抑制的治疗方式。

 

溶瘤病毒(OVs)优先感染肿瘤细胞,可用于肿瘤治疗。这些病毒通过自然趋向性和工程选择性,在肿瘤细胞中复制,导致肿瘤裂解,释放病原体相关分子模式和损伤相关分子模式,最终引发肿瘤和病毒抗原的T细胞启动。适应性免疫反应是对患者自身肿瘤新抗原的反应,主要作为患者特异性疫苗。OVs的这种免疫刺激作用有可能使TME发炎并启动新的抗肿瘤免疫。目前,美国只有一种获fda批准的OV,即溶瘤疱疹病毒talimogene laherparepvec (T-VEC, Imlygic),被批准用于晚期黑色素瘤。最近,人们对将检查点阻断与OV治疗相结合产生了兴趣,这些组合以及其他类型OVs的临床前研究已经有了临床前的希望。然而,很难将这些发现转化为临床成功,这表明它们的作用机制仍有很多需要了解。

 

OVs的一个关键特征是它们不仅能够促进肿瘤的选择性,而且能够向TME提供基因治疗。例如,T-VECGM-CSF的基因传递到肿瘤,以支持APC的募集。但这些遗传有效载荷本质上不一定是免疫的;例如,我们的团队已经证明,通过将瘦素等脂肪因子编码到病毒中,可以将代谢支持传递给新的肿瘤浸润。虽然临床上大多数OVs的设计目的是提供免疫刺激,编码IL-2IL-12等细胞因子,但总体而言,OVs本身能够促进强大的免疫浸润。因此,合理设计遗传载荷以通过其他机制增强免疫可能更有效。

 

虽然许多OV研究报告了治疗后诱导细胞毒性CD8+ T细胞,但免疫调节因子在OV治疗中的作用不太明显,尽管控制了TME的耐药机制。这些耐药机制的关键是调节性T细胞(Treg)TME的募集和抑制细胞因子(TGFβ)的浓度升高。Treg细胞,以及TME中存在的其他因素,包括可溶性、细胞性和结构性因素,可以阻止免疫浸润和活性,从而提高免疫治疗效果。因此,我们试图研究与OV抗性相关的免疫调节机制,并设计OV来中和这些抑制因子。

 

近期的一项研究中,研究人员使用了对溶瘤痘苗病毒(VV)治疗敏感的肿瘤模型的连续体内传代,以产生对治疗耐药或敏感的成对等基因肿瘤细胞系。这使得对ov反应性肿瘤的免疫机制有了更深入的了解。

 

相关研究发表在《Journal of Experimenal Medicine》上,文章标题为:“An oncolytic virus–delivered TGFβ inhibitor overcomes the immunosuppressive tumor microenvironment"。

 

对这些不同肿瘤模型的浸润分析显示,虽然用OVs治疗的肿瘤显示出新T细胞的浸润,但耐药肿瘤TME中的一个决定性特征是Treg细胞的表型稳定性,这与TGFβ产生的增加直接相关。我们设计了一种表达强效TGFβ抑制剂的溶瘤痘苗,发现耐药肿瘤小鼠在使用这种药物治疗时表现出显著的反应,这可以扩展到在侵袭性的黑色素瘤模型中与检查点阻断疗法协同作用。