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慢性炎症是tp53突变进化的驱动因素,德国MB支原体qPCR检测助力科研

更新时间:2023-09-17  |  点击率:227

生物药的研发、上市,需要经历多个复杂而严格的过程,其中就包括支原体检测。德国MB支原体qPCR检测试剂盒,灵敏度高、特异性强,通过了欧洲药典和日本药典的方法学验证。

 

肿瘤蛋白53 (TP53)是人类癌症中最常见的突变基因,通常发生在一个等位基因发生点突变而另一个野生型(WT)等位基因丢失的多命中过程。TP53突变还与拷贝数改变(copy number changes, CNA)和结构变异密切相关,反映了p53在维持基因组完整性中的作用。在髓系恶性肿瘤中,TP53突变的存在定义了一种临床实体,与复杂的CNA、对常规治疗缺乏反应和令人沮丧的结果相关。了解TP53突变驱动克隆进化和疾病进展的机制是开发诊断、分层、治疗和潜在预防这种疾病的合理策略的关键一步。

 

骨髓增生性肿瘤(MPN)在造血干细胞(HSC)中通过获得JAK/STAT信号通路基因(JAK2CALRMPL)的突变而产生,导致骨髓谱系的异常增殖。继发性急性髓系白血病(sAML)发生在10-20%MPN中,其特征是细胞减少、髓系细胞增多、造血干细胞/祖细胞(HSPCs)获得异常白血病干细胞(LSC)特性,中位生存期不到1年。在大约20-35%mpnsAML (统称TP53- saml)中检测到TP53突变,通常与剩余WT等位基因的丢失和多个CNAs有关。此外,Trp53缺失与JAK2 V617F突变联合导致小鼠高渗透髓系白血病。

 

尽管已经确定TP53突变在MPN转化中的作用,但在16%的慢性期MPN (CP-MPN)中也存在TP53突变亚克隆,并且在大多数情况下,这并不预示着TP53- saml的发展。

 

然而,对于获得TP53突变后克隆进化的其他遗传和非遗传决定因素知之甚少。要解决这个问题,需要揭示肿瘤内的多层异质性,包括可靠地鉴定TP53突变、WT等位基因的缺失和CNA的存在。

 

发表在《Nature》上,标题为:“Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution"的文章,将这种突变景观与细胞表型和转录特征结合起来,将解决TP53-sAMLLSC的异常造血分化和分子特性。这就需要单细胞方法,将HSPCs的分子和表型分析与等位基因分辨率突变检测相结合,近期TARGET-seq技术实现了这种方法。

 

演技润园对骨髓增殖性肿瘤转化为tp53突变的继发性急性髓系白血病(sAML)患者的造血干细胞/祖细胞(HSPCs)进行了等位基因分辨率单细胞多组学分析。

 

所有患者在转化时均显示显性TP53“多打"HSPC克隆,在独立队列中,无论是TP53突变型还是野生型(WT) AML,白血病干细胞转录特征都能强烈预测不良结局。通过对序列样本、先前的TP53杂合克隆和体内扰动的分析,科研人员发现慢性炎症在抑制TP53 WT HSPCs的同时,增强了TP53突变细胞的适应度优势,促进了遗传进化。

 

该项发现将促进tp53突变白血病的风险分层、早期检测和治疗策略的发展,并与其他癌症类型广泛相关。