硫氧还蛋白介导的NLRP1炎性体抑制的结构基础，PCR Clean™助力科研

分子生物学实验室中，为了预防预防DNA或RNA交叉污染，大多会常备DNA/RNA污染清除剂。德国MB公司生产的PCR Clean™，喷在操作台表面，反应1分钟后，即可用干净纸巾擦干试剂即可，便捷高效地清除核酸污染。

动物和植物的先天免疫系统利用胞质核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体(NLRs)感知和控制病原体入侵和内源性危险信号。NLR家族pyrin结构域蛋白1 (NLRP1)形成一种称为炎性小体的超分子复合物，随后导致炎性半胱天酶的激活、促炎细胞因子的成熟、气真皮蛋白D孔的形成，并最终导致热降解。NLRP1在不同类型的细胞中广泛且高表达，包括原代免疫细胞和上皮细胞。NLRP1的炎性小体功能与自身炎症性疾病和癌症的发生有关。

人类NLRP1 (NLRP1)是一种多结构域蛋白，包括一个n端pyrin结构域(PYD)、一个无序连接子区域、一个中央NOD、一个富含亮氨酸的重复序列(LRR)结构域、一个查找功能(FIIND)结构域和一个c端caspase激活和募集结构域(CARD)。FIIND部分是NLRP1在nlr中所拥有的，可以细分为ZU5和UPA子结构域s4。虽然nlr通常会招募含有CARD (ASC)的凋亡相关斑点样蛋白通过其n端PYD或CARD进行信号传导，但NLRP1只使用c端CARD。病毒蛋白酶，如肠病毒和柯萨奇病毒的3C蛋白酶，在NLRP1的无序连接区切割NLRP1，已被确定为NLRP1激活的致病因素。

炎性小体传感器检测病原体和危险相关的分子模式，促进炎症和热释热作用。NLRP1是第一个被描述的炎性小体传感器，它的过度激活与自身炎症性疾病和癌症有关。然而，NLRP1的激活和调控机制尚不清楚。

通过N-degron途径对NLRP1的n端片段进行蛋白酶体降解，从而释放c端UPA-CARD片段进行寡聚化并随后募集ASC或前caspase-1。这一过程受泛素化、find结构域的自催化裂解和二肽基肽酶8、9 (DPP8/9)对UPA-CARD片段的分离调控。NLRP1的活性也受到其他微生物激活剂的控制，如肽聚糖组分、muramyl二肽和病毒双链RNA (dsRNA)，以及抑制因子，如BCL2和人γ疱疹病毒8 Orf63。

近日，研究了人类NLRP1激活和调控的机制。相关研究发表在《Nature》上，文章标题为：“Structural basis for thioredoxin-mediated suppression of NLRP1 inflammasome"。

科研人员对NLRP1的冷冻电镜(cryo-EM)分析显示TRX与NLRP1结合。生化和细胞分析显示，TRX结合NLRP1并抑制NLRP1炎性体的激活，从而作为NLRP1炎性体激活的直接检查点。该工作揭示了TRX系统与先天免疫之间意想不到的功能联系，并为这一新发现的潜在治疗靶点提供了结构基础。

研究人员发现普遍表达的内源性硫氧还蛋白(TRX)，是NLRP1的结合物和NLRP1炎症小体的抑制因子。人类NLRP1的低温电镜结构显示NLRP1与Spodoptera frugiperda TRX结合。对NLRP1和人类TRX的诱变研究表明，氧化形式的TRX与NLRP1的核苷酸结合结构域亚结构域结合。

这一观察结果强调了TRX的氧化还原活性半胱氨酸在NLRP1结合中的关键作用。细胞实验显示TRX抑制NLRP1炎性体的激活，从而负调控NLRP1。该研究数据确定TRX系统是先天免疫的内在检查点，并为未来针对该系统的NLRP1炎性体激活的治疗干预提供了机会。