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研究发现新结构血小板生成素具有新功能,Ausbian干细胞培养基助力科研

更新时间:2023-10-08  |  点击率:219

干细胞研究的不断发展,为治疗多种疾病提供可能。Ausbian干细胞专用培养基,富含各类营养成分,解冻后即可使用,方便快捷,高效实现干细胞扩增。

 

血小板生成素(THPOTPO)是维持造血干细胞(HSC)所必需的一类细胞因子,是巨核细胞分化和血小板产生的主要驱动因素。TPOTPO受体(tpoorMPL)的失调导致疾病状态,功能丧失(LOF)突变导致血小板减少和骨髓(BM)衰竭,功能获得(GOF)突变导致骨髓增生性肿瘤(mpn)的发展。此外,常见的mpn驱动突变,发生在JAK2和钙网蛋白中,分别通过与受体细胞内和细胞外结构域(ECDs)的相互作用导致MPL过度激活。

 

临床上,TPO激动剂,包括小分子eltrombopagromiplostim,已成为慢性免疫性血小板减少症(ITP)和严重再生障碍性贫血的关键治疗方法。然而,诱导血小板生成是以增加HSC增殖和BM纤维化风险为代价的,强调了解耦这两种功能的迫切需要。此外,TPO是体外功能造血干细胞扩增所必需的三种关键细胞因子之一,并且今天仍在大多数新的临床方案中使用,旨在增加造血干细胞扩增以改善一系列恶性和非恶性造血疾病。然而,TPO诱导的HSC增殖仍然存在问题,TPO剂量是最佳HSC输出的关键,而过度的HSC扩增导致多系再生能力的丧失因此,平衡TPO-MPL信号是HSC维持和扩展的关键因素。

 

基本的激活机制,tpo驱动的MPL单体链的同二聚化,直到近日才用单分子技术详细描述。此外,受体、钙网蛋白和JAK2中的GOF突变都通过共享的同二聚化机制激活MPL,但具有不同的作用模式,激活不同的下游信号通路,进而驱动不同的生理结果,突出了该通路的可塑性我们之前已经利用这种激活的多样性,通过使用与MPL结合并差异激活的糖尿病体来操纵功能结果,开辟了开发偏倚MPL激动剂来解耦MPL的功能多效性的可能性。

 

尽管TPO-MPL-JAK2轴仍然是治疗干预的一个有吸引力的靶点,但结构导向的微调受体激活药物的开发,如在其他细胞因子受体和G蛋白偶联受体中所见,由于缺乏激活TPO-2×MPL复合体的详细结构信息而受到阻碍。

 

近期发表在《Cell》上的,一篇标题为:“Structure of the thrombopoietin-MPL receptor complex is a blueprint for biasing hematopoiesis"的文章,阐述了3.4 Å与两个MPL ECDs结合的TPO的冷冻电镜(cryo-EM)结构,其中细胞因子-细胞因子受体相互作用清晰可见。这为通过降低低亲和力相互作用位点来设计基于tpo的激动剂提供了蓝图。有趣的是,科研人员发现了几种偏倚激动剂,它们以可调节的方式刺激细胞内信号通路,并通过解偶联tpo刺激的HSC扩增和血小板产生来改变细胞结果。