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研究新发现:染色质区隔化调节对DNA损伤的反应,PCR Clean助力科研

更新时间:2023-11-29  |  点击率:174

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DNA损伤反应对保护基因组完整性至关重要。尽管染色质在DNA修复中的作用已被研究,染色体折叠在这些过程中的作用仍不清楚。近日,科研人员发现,在哺乳动物细胞中产生双链断裂(DSBs)后,ATM通过受损的拓扑相关结构域的聚集驱动新的染色质室(D)的形成,这些结构域由γH2AX53BP1修饰。

 

相关研究发表在《Nature》上,文章标题为:“Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage"。

 

这种隔室的形成机制与聚合物-聚合物相分离而不是液-液相分离一致。D室主要出现在G1期,不依赖于内聚蛋白,在药物抑制dna依赖性蛋白激酶(DNA-PK)r环积累后增强。重要的是,富含r环的DNA损伤反应基因在物理上定位于D区,这有助于它们的最佳激活,为DNA损伤反应中的DSB聚集提供了功能。

 

然而,dsb诱导的染色体重组是以易位率增加为代价的,在癌症基因组中也观察到这一点。总之,我们描述了dsb诱导的区区化如何协调DNA损伤反应,并强调了染色体结构在基因组不稳定性中的关键影响。

 

 

DNA dsb是高毒性病变,可引发易位或总体染色体重排,从而严重挑战基因组完整性和细胞稳态。染色质在DNA修复过程中具有关键作用,这可以通过非同源末端连接或同源重组途径实现。然而,人们对染色体结构如何促进这些过程知之甚少。dsb激活DNA损伤反应(DDR) DDR主要依赖于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)样蛋白激酶,包括ATMDNA- pk,以及巨酶大小、γ h2ax修饰的染色质结构域的建立,这些结构域作为后续信号事件的种子,如53BP1募集和DDR焦点形成。

 

重要的是,γ - h2ax的扩散受到先前存在的染色体构象的影响和环挤压,从而导致拓扑相关结构域(TADs)的形成,这有助于γ - h2ax的建立和DDR焦点组装。此外,辐照增强了TADs的基因组宽度。在更大的尺度上,dsb显示出在核空间内聚集(即融合)的能力,形成由几个单独的修复焦点组成的大型微观可见结构。

 

DSB聚类依赖于肌动蛋白网络、LINC(一种核膜嵌入复合物),以及53BP1的相分离特性。DSB聚类的功能仍然是谜,因为几个DSB并置可以引起易位(即两个DNA末端的非法重新连接)12,质疑DSB聚类/修复焦点融合的选择性优势。