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研究鉴定出多种阿尔兹海默症类型,支原体qPCR检测助力药物研发

更新时间:2024-01-20  |  点击率:150

阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要病因,全球约有4400万人受到影响。阿尔茨海默病的组织病理学定义是淀粉样斑块和大脑中过度磷酸化的tau缠结,但其潜在的病理生理学在很大程度上尚不清楚。

 

研发AD疾病的相关生物药物,在生产过程中需要严格监控支原体情况,避免发生支原体污染。德国MB支原体qPCR检测系列,通过欧洲药典、日本药典方法学验证。

 

遗传学、脑组织蛋白质组学和基因表达研究表明,许多不同的病理生理过程与淀粉样蛋白和tau蛋白病理相关,包括但不限于突触可塑性、先天免疫系统、神经炎症、脂质代谢、RNA代谢、基质和血管功能。患者之间在潜在机制方面的差异,以及其他因素,可能导致先前的AD试验中观察到的临床效果有限或缺乏临床效果。例如,我们之前在特定AD亚型中发现异常高的脑脊液(CSF) BACE1水平,这表明BACE抑制可能仅在一个亚组中有效,前提是其他因素得到优化。这突出了个性化治疗和体内工具来定义这些分子亚型的必要性。

 

脑脊液是研究生命中神经退行性疾病分子复杂性最容易获得的生物流体。脑脊液与大脑密切接触,脑脊液中的蛋白质浓度反映了大脑正在进行的(病理)生理过程。我们之前通过研究CSF8中的707204蛋白发现并复制了三种不同的AD分子亚型。这些亚型所涉及的蛋白质代表了不同的生物学过程,如神经元可塑性、先天免疫激活和血脑屏障功能障碍。亚型特异性分子改变在阿尔茨海默病的非常早期阶段就已经存在,当时认知仍然完整,神经元损伤仍然有限。许多这些分子过程之前也在阿尔茨海默病死后组织蛋白质组学或基因表达研究中被发现。这支持了脑脊液蛋白质组学在检测阿尔茨海默病患者病理生理过程中的价值。

 

自那以后,蛋白质组学技术得到了很大的改进,可以检测脑脊液中的数千种蛋白质,这为详细剖析与阿尔茨海默病亚型相关的分子过程提供了机会。在这项研究中,我们使用了这些技术,并在另一个609人的独立队列中检测了CSF中的3000多种蛋白质,以复制和完善现有的亚型,以测试更高的复杂性是否允许我们发现额外的AD亚型,并研究这些亚型的潜在遗传因素。

 

在之前的研究中,科研人员比较了脑脊液AD亚型APOE e4携带者(散发性AD很强的遗传危险因素)8,13和AD多基因风险评分(PRS)。在当前的研究中,科研人员进一步扩展了遗传分析,并比较了最近全基因组关联研究(GWAS)4中AD风险变异的亚型。此外,实验人员还富集了相对罕见的TREM2 R47H和R62H突变,因为这些突变与AD4风险增加2.3倍和1.4倍相关。TREM2 R47H和R62H损害AD14的小胶质细胞活化。

因此,可以假设TREM2携带者可以被归类为小胶质细胞激活受损的亚型。少数患者(n = 6)携带PSEN1APP常染色体显性突变;我们进行了探索性分析,以确定这些遗传变异与哪些亚型相关。

 

这项大规模脑脊液蛋白质组学研究揭示了五种AD分子亚型。三种亚型概括了之前确定的三种亚型(超可塑性、先天免疫激活和血脑屏障功能障碍)8。我们进一步确定了另外两种AD亚型:一种是RNA失调,一种是脉络膜丛功能障碍。所有亚型均与不同的遗传风险谱相关,为阿尔茨海默病亚型提供了进一步的生物学验证。与阿尔茨海默病亚型相关的蛋白质组学特征在临床前阶段就已经存在,并且随着疾病严重程度的增加在很大程度上保持稳定。不同的亚型在皮层缩减的数量和模式、细胞类型特异性蛋白表达、血管损伤和临床结果方面存在差异。这些结果强调了神经元可塑性、小胶质细胞损伤、先天免疫激活、RNA加工、脉络膜丛和血脑屏障功能障碍在阿尔茨海默病发病机制中的重要性,并提供了一个全面的资源来告知特定阿尔茨海默病亚型患者中失调的蛋白质和途径。