PD-1维持CD8 T细胞对皮肤新抗原的耐受性，Ausbian血清助力科研

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胸腺外周T细胞耐受可防止CD8 T细胞对自身抗原或无害的非自身抗原的异常反应。

T细胞内生性(能量和克隆性缺失)和T细胞外源性(T调节细胞(Treg)介导)机制都有助于外周耐受。能量缺失和克隆缺失分别通过抑制和消除潜在致病性T细胞直接塑造外周T细胞库。能量缺失和克隆缺失的分子特征是无法获得效应功能或浸润抗原表达组织，这是由于外周淋巴器官中树突状细胞的耐受性抗原呈递所致。在检查点受体(如PD-1和CTLA-4)缺乏抑制的情况下，外周耐受性被破坏，导致效应CD8 T细胞的存在。然而，尽管在外周耐受诱导过程中检查点受体阻断会产生效应CD8 T细胞，但一旦建立，CD8 T细胞的能量不会被检查点受体阻断所拯救。这表明外周耐受性诱导的二元过程，其中检查点受体决定耐受性树突状细胞是否驱动CD8 T细胞分化为耐受性状态或效应状态。

检查点受体抑制剂(CPIs)免疫治疗导致高达70%的癌症患者出现免疫相关不良事件(IRAEs) 。IRAEs是组织特异性的自身免疫样副作用，通常与T细胞浸润到受影响组织的增加有关，在某些情况下，T细胞克隆性增加。值得注意的是，irae影响的患者比例如此之大，因此不太可能所有irae都是由于cpi介导的正在进行的(亚临床)自身免疫过程的恶化。这表明，在非自身免疫性易发环境中，cpi可以通过诱导致病性抗原特异性T细胞反应来驱动外周耐受性的破坏。然而，这发生在生命中的一个时期，当能量和缺失应该修剪外周T细胞的致病自反应性T细胞库时。这就提出了一个问题，即免疫健康的受试者是否有自我反应性T细胞，由于检查点受体介导的抑制而保持功能耐受性。

实验模型的局限性，包括胸腺中抗原表达渗漏导致抗原特异性内源性CD8 T细胞缺失和Treg生成增加，使得外周和中枢耐受机制难以分离，从而阻碍了对生理外周耐受机制的理解。为了克服这些限制，研究人员开发了倒置诱导连接新抗原(NINJA)小鼠，它可以在任何外周组织中从头诱导抗原表达，而不会对内源性CD4或CD8 T细胞产生混淆影响。NINJA小鼠具有非自身免疫易感性C57BL/6 (B6)背景，因此研究人员期望NINJA小鼠的抗原诱导通过激活或删除抗原特异性CD8 T细胞导致外周耐受。研究人员之前观察到，在局部NINJA抗原表达后，内源性抗原特异性CD8 T细胞在皮肤中积累，而不发生皮肤病理。

近日，研究人员使用这个模型来研究对皮肤表达抗原的耐受机制，研究如何阻止皮肤致病反应，并探索检查点受体在这些过程中的作用。相关研究发表在《Nature》上，文章标题为：“PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens"。