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亚甲基蓝如何影响tau的功能和病理,Ausbian进口血清助力科研

更新时间:2023-10-05  |  点击率:233

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Tau是一种由MAPT基因编码的微管相关蛋白。在正常情况下,tau调节微管的组装和运动蛋白的活性。然而,在阿尔茨海默病和其他几种神经退行性疾病中,tau蛋白异常经历多种翻译后修饰,其正常功能被破坏,导致神经元体中不溶性原纤维的形成和神经原纤维缠结的发展。最近通过低温电子显微镜测定了几种tau病变的tau蛋白丝的结构,显示出不同tau病变的不同折叠模式。

 

防止tau聚集和促进tau聚集的清除是tau靶向治疗的潜在策略。tau结合分子可以阻断tau原纤维的传播,将tau捕获在不聚集的构象中,和/或隐藏tau原纤维。迄今为止,已经测试了各种分子,并确定了许多分子在体外和细胞中抑制tau聚集,包括亚甲基蓝(MB)及其还原衍生物亚甲基硫鎓二氢甲磺酸(LMTM) MBLMTM被认为主要结合tau蛋白的微管结合域,涉及Cys291cys322LMTM的疗效已经在患有阿尔茨海默病的患者中进行了测试,但该化合物在III期临床试验中失败,这突出表明需要进一步了解tau聚集机制。

 

蛋白质和核酸的液-液相分离(LLPS)以及无膜细胞器的形成与多种生物过程有关,并可能与人类疾病有关。2017年,三项独立研究表明,tau在体外容易经历LLPS并形成液体样液滴。tau蛋白的相分离导致tau蛋白易聚集元素的拥挤,并促进tau蛋白的纤维化。tau蛋白在LLPS上的构象扩展也可能导致tau蛋白的寡聚和聚集。此外,相分离的tau蛋白被发现形成微管束并调节微管功能。因此,tau LLPS被认为与tau的正常功能和神经退行性疾病的发生有关。

 

鉴于LLPS与原纤维形成之间的复杂联系以及LLPS的生物学意义,研究聚集抑制剂对tau LLPS的潜在影响以及在LLPS背景下抑制tau聚集的活性是很重要的。本文主要研究tau聚集抑制剂MBtau相变的影响。科研人员发现MB促进tau LLPS,并加速tau液滴的液体到凝胶的转变。MB的这些活性独立于其氧化还原活性和tau中半胱氨酸残基的存在。虽然在液滴中观察到tau的构象打开,但凝胶化的tau液滴在MB的存在下不会转化为长原纤维。进一步表明,MB降低了LLPS背景下tau聚集体的细胞毒性,并且MB诱导的tau液滴凝胶化对微管组装几乎没有影响。

 

相关研究发表在《Nature Communications》上,文章标题为:“Methylene blue accelerates liquid-to-gel transition of tau condensates impacting tau function and pathology"。

 

总的来说,研究结果表明MB通过不同的机制抑制tau聚集并加速tau液滴凝胶化。这为相变背景下tau聚集抑制剂的活性提供了见解。